Anticuerpos monoclonales contra la beta amiloide para personas con deterioro cognitivo leve o demencia leve por enfermedad de Alzheimer.
Fundamento: La enfermedad de Alzheimer es un trastorno neurodegenerativo y la causa principal de demencia. Los depósitos agregados de proteína beta amiloide están implicados en su patogenia. Los anticuerpos monoclonales contra el beta amiloide (a veces representados como AcM‐Aβ) son posibles modificadores de la enfermedad de Alzheimer: a través de la eliminación del amiloide del cerebro, que podría frenar el deterioro cognitivo y funcional.
Objetivos: Evaluar los efectos clínicos beneficios y perjudiciales de los anticuerpos monoclonales dirigidos contra el beta amiloide: aducanumab, bapineuzumab, crenezumab, donanemab, gantenerumab, lecanemab, ponezumab, remternetug y solanezumab en personas con deterioro cognitivo leve o demencia leve por enfermedad de Alzheimer.
Métodos de búsqueda: Buscamos en CENTRAL, MEDLINE (PubMed), Embase, y 2 registros de ensayos clínicos (ClinicalTrials.gov y la Plataforma de Registros Internacionales de Ensayos Clínicos de la OMS), examinamos las referencias e hicimos búsqueda de citas. La fecha de la búsqueda más reciente fue el 7 de agosto de 2025.
Criterios de elegibilidad: Incluimos ensayos controlados aleatorizados (ECA) que duraron al menos 12 meses y compararon los anticuerpos monoclonales dirigidos contra el beta amiloide con placebo o ningún tratamiento en personas con deterioro cognitivo leve o demencia leve por la enfermedad de Alzheimer. Incluimos diseños de grupos paralelos y por conglomerados.
Desenlaces: Nuestros desenlaces clave fueron la actividad cognitiva; la gravedad de la demencia; la capacidad funcional; cualquier anomalía detectada por imagen relacionada con el amiloide (ARIA por sus siglas en inglés), que incluyó edema (E) y hemorragia (H); cualquier ARIA E y H sintomática; hemorragia cerebral sintomática; eventos adversos graves; y mortalidad por cualquier causa. Analizamos los datos a los 12, 18, 24 y más de 24 meses de tratamiento.
Riesgo de sesgo: Utilizamos la herramienta Cochrane de riesgo de sesgo (RoB 2) para evaluar el riesgo de sesgo de los desenlaces clave.
Métodos de síntesis: Cuando fue posible, hicimos un metanálisis de los resultados de cada desenlace en cada comparación mediante el método inverso de la varianza y el modelo de efectos aleatorios. Utilizamos el sistema GRADE para evaluar la certeza de la evidencia para cada desenlace como muy baja, baja, moderada o alta.
Estudios incluidos: En total incluimos 17 estudios con 20 342 participantes. La media de edad de los participantes de los estudios fue de 70 a 74 años. En 7 estudios se incluyeron solo a participantes con demencia leve, y 1 estudio incluyó solo a participantes con deterioro cognitivo leve. Los estudios restantes incluyeron una población mixta. La duración media del deterioro cognitivo del participante varió de 17 a 52 meses.
Los 17 estudios evaluaron 7 anticuerpos monoclonales distintos contra el beta amiloide: aducanumab (n = 3), bapineuzumab (n = 4), crenezumab (n = 2), donanemab (n = 1), gantenerumab (n = 4), lecanemab (n = 1) y solanezumab (n = 2). Todos utilizaron el placebo como comparación. Once estudios duraron 18 meses; 4 duraron 24 meses y 2 duraron más de 24 meses.
Todos los estudios fueron financiados por la industria farmacéutica.
Resumen de los resultados: A continuación presentamos los resultados de los estudios a los 18 meses.
Actividad cognitiva: En comparación con el placebo, los anticuerpos monoclonales dirigidos contra el beta amiloide probablemente dan lugar a poca o ninguna diferencia en la actividad cognitiva medida con la escala ADAS‐Cog (Alzheimer's Disease Assessment Scale‐Cognitive) (diferencia de medias estandarizada [DME] –0,11; intervalo de confianza [IC] del 95%: –0,16 a –0,06; 13 estudios, 9895 participantes; certeza moderada).
Gravedad de la demencia: Los anticuerpos monoclonales dirigidos contra el beta amiloide podrían dar lugar a poca o ninguna diferencia en la gravedad de la demencia medida con la escala CDR‐SB (Clincal Dementia Rating Sum of Boxes) (DME –0,12; IC del 95%: –0,24 a –0,00; 9 estudios, 8053 participantes; certeza baja).
Capacidad funcional: Los anticuerpos monoclonales contra el beta amiloide probablemente dan lugar a poca o ninguna diferencia en la capacidad funcional medida en la escala ADCS‐ADL (Alzheimer's Disease Cooperative Study ‐ Activities of Daily Living) (DME 0,09; IC del 95%: 0,03 a 0,16; 3 estudios, 3478 participantes; certeza moderada) y podrían dar lugar a un pequeño aumento de la capacidad funcional medida con la escala ADCS‐iADL (Alzheimer's Disease Cooperative Study‐Instrumental Activities of Daily Living) (DME 0,21; IC del 95%: 0,10 a 0,32; 1 estudio, 1252 participantes; certeza baja) o la escala ADCS‐ADL‐MCI (Alzheimer's Disease Cooperative Study ‐ Activities of Daily Living for Mild Cognitive Impairment) (DME 0,23; IC del 95%: 0,12 a 0,33; 4 estudios, 2802 participantes; certeza baja).
Eventos adversos: Los anticuerpos monoclonales contra el beta amiloide probablemente dan lugar a un pequeño aumento de la aparición de cualquier ARIA E (diferencia de riesgo absoluto [DRA] 107 más por cada 1000; IC del 95%: 77 más a 148 más; 11 estudios, 13 595 participantes; certeza moderada) y probablemente a poca o ninguna diferencia en la ARIA E sintomática (DRA 29 más por cada 1000; IC del 95%: 22 más a 38 más; 2 estudios, 3522 participantes; certeza moderada) o la ARIA H sintomática (DRA 4 más por cada 1000; IC del 95%: 1 menos a 31 más; 1 estudio, 1795 participantes; certeza moderada).
Tres estudios que evaluaron cualquier ARIA H mostraron resultados heterogéneos (I 2 = 81%), lo que impidió el análisis agrupado.
A los 18 meses, los anticuerpos monoclonales dirigidos contra el beta amiloide no aumentan los eventos adversos graves (DRA 6 eventos más por cada 1000; IC del 95%: 10 menos a 26 más; 9 estudios, 11 904 participantes; certeza alta) ni la mortalidad global (DRA 2 eventos más por cada 1000; IC del 95%: 3 menos a 11 más; 7 estudios, 9733 participantes; certeza alta).
Consideramos que el riesgo global de sesgo fue bajo para los desenlaces de eventos adversos graves y mortalidad. El riesgo global de sesgo fue dudoso para los desenlaces de eficacia, principalmente por el riesgo de desenmascaramiento funcional (es decir, cuando participantes e investigadores adivinan correctamente si un participante recibe el fármaco activo o el placebo por efectos secundarios detectables).
Conclusiones de los autores:
El efecto de los anticuerpos monoclonales dirigidos contra el beta amiloide es insignificante en la actividad cognitiva y la gravedad de la demencia a los 18 meses en personas con deterioro cognitivo leve o demencia leve por alzhéimer; el efecto en la capacidad funcional es pequeño en el mejor de los casos. Los anticuerpos monoclonales contra el beta amiloide aumentan el riesgo de anomalías amiloideas detectadas en imágenes. Tanto los desenlaces deseables como los eventos adversos se informaron de forma inconsistente en los estudios incluidos en esta revisión.
La eliminación exitosa del amiloide del cerebro no parece estar asociada a efectos clínicamente significativos en personas con deterioro cognitivo leve o demencia leve por enfermedad de Alzheimer. Las futuras investigaciones sobre tratamientos modificadores de la enfermedad para el alzhéimer deben centrarse en otros mecanismos de acción.
Financiación: Esta revisión Cochrane fue financiada en parte por el Area Governo del Farmaco e dei Dispositivi Medici, Regione Emilia‐Romagna, Bolonia, Italia. La publicación de este artículo contó con financiación de "Ricerca Corrente" del Ministerio de Salud italiano.
Registro: Protocolo (2025): Número de registro en PROSPERO CRD420251114325.