Aparición en la práctica clínica de resistencia a nirsevimab en infecciones por virus sincicial respiratorio B.
Antecedentes: El virus sincicial respiratorio (VSR) es una de las principales causas de infección del tracto respiratorio inferior en lactantes. Nirsevimab, un anticuerpo monoclonal de acción prolongada dirigido a un epítopo conservado en la proteína F de prefusión (sitio Φ), ha demostrado una alta eficacia en ensayos clínicos y estudios iniciales en condiciones reales. Si bien no se ha informado de resistencia generalizada, persiste la preocupación por la aparición de variantes de escape, particularmente entre los virus VSR-B. Durante la temporada de VSR 2024-2025 en Francia, predominó el VSR-B, lo que brindó una oportunidad única para examinar las infecciones por VSR-B y la resistencia a gran escala. El objetivo del estudio fue caracterizar el escape del VSR a nirsevimab mediante métodos genotípicos y fenotípicos.
Métodos: Este proyecto POLYRES-2 fue un estudio observacional multicéntrico nacional realizado en entornos hospitalarios (pacientes hospitalizados y ambulatorios) en toda Francia durante la temporada de VSR 2024-2025. Incluimos lactantes de 1 año o menos con una infección por VRS confirmada por RT-PCR en atención de rutina, independientemente de si habían recibido nirsevimab. Los lactantes se identificaron a través de las bases de datos del laboratorio de virología del hospital. Se solicitó a cada centro participante que incluyera un número equilibrado de lactantes infectados expuestos y no expuestos a nirsevimab durante todo el período de estudio. Los datos clínicos se recuperaron de los registros médicos electrónicos. Comparamos la susceptibilidad del VSR al nirsevimab en lactantes que recibieron nirsevimab con la de lactantes no expuestos a nirsevimab. Se secuenciaron muestras respiratorias para obtener genomas completos del VSR. Para garantizar la fiabilidad, los análisis filogenéticos y mutacionales se restringieron a secuencias de alta calidad con una cobertura del genoma mayor o igual al 90 % y lecturas completas en el sitio de unión del nirsevimab. Se probó la neutralización de los aislados clínicos de VSR por nirsevimab. Analizamos las sustituciones candidatas de F utilizando un ensayo de inhibición de la fusión. Los resultados primarios fueron la presencia de mutaciones de resistencia a nirsevimab (RAS) en la proteína F del VSR (sitio Φ) y la resistencia fenotípica a nirsevimab.
Resultados: Entre 1023 lactantes infectados por VSR, 858 (83,9 %) presentaban secuencias genómicas completas del VSR: 419 (48,8 %) de infecciones a pesar de haber sido tratados con nirsevimab (212 [50,6 %] VRS-A, 207 [49,4 %] VRS-B) y 439 (51,2 %) de lactantes sin tratamiento previo con nirsevimab (192 [43,7 %] VRS-A, 247 [56,3 %] VRS-B). Se identificó resistencia a nirsevimab en dos de 195 infecciones por VSR-A (1,0 %) y en 23 de 184 infecciones por VSR-B (12,5 %) en los pacientes previamente tratados con nirsevimab. En el VSR-A, la única mutación de resistencia fue F:K209E, que confiere resistencia intermedia. En el VSR-B, la resistencia fue más frecuente y diversa que en el VRS-A: 12 de 23 (52,2 %) virus resistentes presentaban una sustitución en el residuo 208 (F:N208D, F:N208I, F:N208K, F:N208S o F:N208Y). Otras sustituciones novedosas, como F:I64V/F:K65E, F:K68I, F:L204S y F:P205S, también mediaron la resistencia. Cabe destacar que se detectó una variante resistente del VSR-B (F:N208S) casi un año después de la profilaxis. No se detectó VSR resistente en lactantes que no habían recibido nirsevimab.
Interpretación: La resistencia a nirsevimab en el VRS-B puede surgir en la práctica clínica, afectando a alrededor del 12 % de las infecciones intercurrentes y mostrando una mayor diversidad de la reconocida previamente, aunque el impacto clínico aún está limitado por la evidencia disponible. La detección de variantes resistentes mucho después de la profilaxis subraya la necesidad de una vigilancia genómica prolongada. La integración de datos clínicos y virológicos será esencial para mantener la eficacia a largo plazo de los programas de anticuerpos monoclonales contra el VSR.
Financiación: Este estudio fue financiado por una subvención de la Agencia Nacional de Investigación sobre la Sida y las hepatitis virales - Enfermedades Infecciosas Emergentes y el Ministerio de Salud y Prevención de Francia.
Accedé al artículo completo: Fourati S, Reslan A, Bourret J, et al. Real-world emergence of nirsevimab resistance in breakthrough infections with respiratory syncytial virus-B: a multicentre observational study in France. The Lancet Microbe June 2, 2026. DOI: 10.1016/j.lanmic.2026.101353
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