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Bencilpenicilina frente a flucloxacilina o cloxacilina para el tratamiento de la bacteriemia por Staphylococcus aureus sensible a la penicilina.
Antecedentes: La bacteriemia por Staphylococcus aureus sensible a la penicilina (SASP), considerada rara anteriormente, ha resurgido a nivel mundial. Si bien la bencilpenicilina podría ofrecer ventajas en cuanto a su perfil farmacocinético y de efectos adversos, se recomiendan las penicilinas antiestafilocócicas para infecciones graves debido a la preocupación por la posible resistencia a la penicilina no detectada. Nuestro objetivo fue comparar la bencilpenicilina con las penicilinas antiestafilocócicas (cloxacilina o flucloxacilina) para el tratamiento de la bacteriemia por SASP en adultos.
Métodos: Este ensayo clínico aleatorizado, multicéntrico, abierto, internacional y de no inferioridad, iniciado por los investigadores, se llevó a cabo dentro del ámbito de SASP del dominio principal del ensayo S. aureus Network Adaptive Platform (SNAP), actualmente en curso. Incluimos pacientes de todas las edades que fueron ingresados con bacteriemia por S. aureus en 67 hospitales de Australia, Nueva Zelanda, Canadá, Israel, Países Bajos, Reino Unido, Singapur y Sudáfrica. Aquí, presentamos los resultados para pacientes adultos (de ≥18 años). Los participantes fueron asignados aleatoriamente 1:1 para recibir bencilpenicilina, flucloxacilina o cloxacilina. El personal del ensayo, el personal que atendía a los participantes y los participantes estaban al tanto del tratamiento asignado y recibido. La cloxacilina se usó solo donde la flucloxacilina no estaba disponible (es decir, Canadá, Israel, Singapur y Sudáfrica). La dosis estándar recomendada para bencilpenicilina fue de 1,8 g por vía intravenosa cada 4 h o 2,4 g cada 6 h; para flucloxacilina, 2,0 g por vía intravenosa cada 6 h; y para cloxacilina, 2,0 g por vía intravenosa cada 4 h. El criterio de valoración principal fue la mortalidad por todas las causas a los 90 días del inicio del estudio, evaluada en la población por intención de tratar, que incluyó a todos los pacientes con datos disponibles. Este criterio se analizó mediante un modelo de regresión logística bayesiana jerárquica, definiéndose la no inferioridad de la bencilpenicilina como una razón de probabilidades (OR) ajustada inferior a 1,20. Los análisis se realizaron cada vez que 500 participantes completaron el seguimiento de 90 días. El ensayo SNAP está registrado en ClinicalTrials.gov (NCT05137119) y continúa en curso.
Resultados: Tras el cuarto análisis intermedio, el comité de monitorización de datos y seguridad recomendó suspender el reclutamiento antes de alcanzar los umbrales de interrupción preestablecidos debido al aumento de la lesión renal aguda (LRA) en los participantes que recibieron flucloxacilina o cloxacilina, y el grupo de tratamiento con SASP se cerró para el reclutamiento el 7 de agosto de 2024. Entre el 18 de febrero de 2022 y el 21 de junio de 2024, de 493 adultos con bacteriemia por SASP, 125 fueron asignados aleatoriamente al grupo de flucloxacilina o cloxacilina y 156 al grupo de bencilpenicilina. La mediana de edad fue de 67 años (RIC 56-77), 87 (31%) eran mujeres y 194 (69%) eran hombres. Veintiún pacientes (14%) de 152 en el grupo de bencilpenicilina y 26 pacientes (22%) de 121 en el grupo de flucloxacilina o cloxacilina cumplieron el criterio de valoración principal de muerte a los 90 días (OR ajustado 0,67, intervalo de credibilidad del 95% [ICr] 0,35–1,28), con una probabilidad posterior de no inferioridad de la bencilpenicilina del 96,1% y de superioridad de la bencilpenicilina del 88,9%. Se produjo insuficiencia renal aguda (IRA) en 17 (11%) de 153 pacientes del grupo de bencilpenicilina y en 27 (22%) de 124 pacientes del grupo de flucloxacilina o cloxacilina (OR ajustado 0,50; IC del 95%: 0,26-0,94), lo que corresponde a una probabilidad posterior de no inferioridad de la bencilpenicilina del 99,8% y de superioridad del 98,4%. Se notificaron siete reacciones adversas graves en total, procedentes de seis (4%) de 156 participantes del grupo de bencilpenicilina, y diez en nueve (7%) de 125 participantes del grupo de flucloxacilina o cloxacilina.
Interpretación: Aunque no se cumplió el criterio de no inferioridad preestablecido para la bencilpenicilina, la probabilidad de que esta sea no inferior en cuanto a mortalidad, junto con una reducción del riesgo de lesión renal aguda, indica que la bencilpenicilina debería preferirse a la flucloxacilina o la cloxacilina para el tratamiento de la bacteriemia por Staphylococcus aureus sensible a la penicilina en adultos.
Financiación: Consejo Nacional de Salud e Investigación Médica, Fondo para el Futuro de la Investigación Médica, Institutos Canadienses de Investigación en Salud, Consorcio para la Aceleración de Ensayos Clínicos, UMC Utrecht, Programa de Buen Uso de Medicamentos de ZonMW, Consejo de Investigación en Salud de Nueva Zelanda, Fundación Starship, Fondo del Grupo Nacional de Atención Médica, Consejo Nacional de Investigación Médica, Instituto Nacional de Investigación en Salud y Atención Médica, Consejo de Investigación Médica y Fundación de la Familia Paterson.