Ceperognastat en la enfermedad de Alzheimer sintomática temprana. Ensayo clínico aleatorizado.
Antecedentes: Se postula que la inhibición de la N-acetilglucosaminidasa unida a O (OGA) ralentiza la acumulación de tau hiperfosforilada agregada y la formación de ovillos neurofibrilares.
Objetivo: Evaluar la eficacia y la seguridad del potente inhibidor oral de la OGA, ceperognastat, en la enfermedad de Alzheimer (EA) sintomática temprana.
Diseño, entorno y participantes: Este estudio de fase 2, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo, se llevó a cabo en 72 centros de 5 países desde septiembre de 2021 hasta agosto de 2024, con un período de extensión observacional posterior al tratamiento hasta mayo de 2025. La población de resultados primarios comprendió participantes con EA sintomática temprana y evidencia de biomarcadores de patología tau, incluidos niveles basales de tau bajos a medios (excluyendo a las personas con niveles altos), medidos mediante tomografía por emisión de positrones (PET) con flortaucipir F18.
Intervención: Los participantes fueron asignados aleatoriamente en una proporción de 1:1:1 para recibir ceperognastat oral una vez al día en dosis de 0,75 mg (n = 110) o 3 mg (n = 108) o placebo (n = 108).
Resultados y medidas principales: El resultado primario fue el cambio en la puntuación de la Escala Integrada de Calificación de la Enfermedad de Alzheimer (iADRS). El criterio de éxito fue una probabilidad del 60 % o mayor de lograr una progresión más o igual al 25 % más lenta en comparación con el placebo utilizando un modelo probabilístico bayesiano de progresión de la enfermedad. Los 6 resultados secundarios fueron la Escala de Evaluación de la Enfermedad de Alzheimer – Subescala Cognitiva, versión de 13 ítems; la Escala de Actividades de la Vida Diaria del Estudio Cooperativo de la Enfermedad de Alzheimer; la Escala de Calificación Clínica de la Demencia – Suma de Cuadros; el Examen Mini-Mental; la PET de tau; y la resonancia magnética volumétrica.
Resultados: De los 327 participantes aleatorizados (edad media, 73,4 años; 201 [61,5%] mujeres), 259 (87 que recibieron ceperognastat 0,75 mg, 86 que recibieron ceperognastat 3 mg y 86 que recibieron placebo) con niveles basales de tau bajos a medios se incluyeron en la población del resultado primario (edad media, 74,3 años; 161 [62,2%] mujeres). En esta población, no se observó ningún beneficio clínicamente significativo frente a placebo para el criterio de valoración principal (puntuación iADRS) a las 100 semanas: el cambio medio posterior desde el inicio fue de −8,39 con ceperognastat 0,75 mg, −13,27 con ceperognastat 3 mg y −10,07 con placebo. La razón de progresión de la enfermedad en relación con el placebo fue de 0,84 (intervalo de credibilidad del 95 % [ICr], 0,66-1,04) para el grupo de ceperognastat 0,75 mg y de 1,32 (ICr, 1,10-1,58) para el grupo de ceperognastat 3 mg, lo que corresponde a una progresión un 16 % menor y un 32 % mayor, respectivamente. No se demostraron beneficios para los criterios de valoración clínicos secundarios. Desde el inicio hasta las 76 semanas, el cambio medio de mínimos cuadrados en la razón del valor de captación estandarizado en PET mostró un aumento estadísticamente significativamente menor (p = 0,04) frente al placebo solo para el grupo de ceperognastat 3 mg en el lóbulo temporal lateral. La resonancia magnética volumétrica mostró una menor pérdida de volumen cerebral total en los participantes tratados con ceperognastat frente al placebo (43,2 % [ceperognastat 0,75 mg] y 49,5 % [ceperognastat 3 mg] menos frente al placebo; ambos p < 0,001). El grupo de ceperognastat 3 mg tuvo más eventos adversos emergentes del tratamiento graves (ceperognastat 0,75 mg: n = 13 [12,0%]; ceperognastat 3 mg: n = 29 [26,4%]; placebo: n = 17 [15,7%]) y severos (ceperognastat 0,75 mg: n = 7 [6,5%]; ceperognastat 3 mg: n = 15 [13,6%]; placebo: n = 7 [6,5%]).
Conclusiones y relevancia: El ceperognastat no ralentizó la progresión de la enfermedad en la fase inicial sintomática de la enfermedad de Alzheimer.
Registro del ensayo clínico en ClinicalTrials.gov. Identificador: NCT05063539
Accedé al artículo original: Fleisher AS, Munsie L, Mancini M, et al. Ceperognastat in Early Symptomatic Alzheimer Disease: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2026;336(12):1017–1028. doi:10.1001/jama.2026.12768