Eficacia y seguridad de regímenes alternativos de benznidazol y nifurtimox para adultos con infección crónica por Trypanosoma cruzi: ensayo clínico TESEO.
Antecedentes: La infección por Trypanosoma cruzi afecta a más de siete millones de personas en todo el mundo. El tratamiento estándar con benznidazol o nifurtimox provoca efectos adversos relacionados con el fármaco que conllevan la interrupción definitiva del tratamiento. Evaluamos si los regímenes de dosis reducidas, prolongadas o a la mitad conservan la eficacia y mejoran la tolerabilidad.
Métodos: TESEO fue un ensayo de fase 2b, abierto, aleatorizado y de no inferioridad, realizado en unidades ambulatorias de tres centros en Bolivia: las unidades de Cochabamba, Tarija y Sucre de la Plataforma de Atención Integral para Pacientes con Enfermedad de Chagas. Se incluyeron adultos (de 18 a 50 años, de 40 a 90 kg) con infección crónica por T. cruzi confirmada serológicamente y mediante PCR cuantitativa (qPCR) en la forma cardíaca indeterminada o temprana. Los participantes fueron asignados aleatoriamente (1:1:1:1:1:1) a benznidazol 150 mg dos veces al día durante 60 días (tratamiento estándar), benznidazol 150 mg una vez al día durante 30 días, benznidazol 150 mg una vez al día durante 90 días, nifurtimox 240 mg dos veces al día durante 60 días (tratamiento estándar), nifurtimox 240 mg dos veces al día durante 30 días o nifurtimox 240 mg una vez al día durante 90 días (75 participantes por grupo, con ambos fármacos administrados por vía oral). La aleatorización se generó por computadora, utilizando bloques permutados de seis estratificados por centro de estudio. La asignación se mantuvo oculta mediante el uso de sobres sellados. El criterio de valoración principal de eficacia fue la eliminación parasitológica sostenida (qPCR negativas en al menos cuatro de siete puntos temporales, 4-36 meses) en una población de intención de tratar modificada (mITT) de todos los participantes asignados aleatoriamente con al menos cuatro resultados de qPCR de seguimiento entre 4 y 36 meses, incluida la visita de seguimiento de 36 meses; el criterio de valoración principal de seguridad fue la proporción de pacientes que recibieron al menos una dosis del fármaco en estudio y tuvieron al menos un evento adverso relacionado con el fármaco. La no inferioridad frente al estándar de atención dentro del fármaco se preespecificó en un margen de -9,5 puntos porcentuales en la diferencia de riesgo, evaluada por una ecuación de estimación generalizada (GEE) longitudinal con IC del 97,5 % ajustados por Bonferroni. El ensayo está registrado en ClinicalTrials.gov ( NCT03981523 ) y está completo.
Hallazgos: Entre el 18 de diciembre de 2019 y el 20 de mayo de 2021, se examinaron 890 personas y se inscribieron 450 participantes que fueron asignados aleatoriamente. De los 435 participantes incluidos en la población mITT, se observó una eliminación parasitológica sostenida hasta 36 meses en 69 (95%) de 73 participantes en el grupo de benznidazol de 60 días (tratamiento estándar), 68 (94%) de 72 en el grupo de benznidazol de 30 días, 69 (92%) de 75 en el grupo de benznidazol de 90 días, 58 (81%) de 72 en el grupo de nifurtimox de 60 días (tratamiento estándar), 63 (89%) de 71 en el grupo de nifurtimox de 30 días y 65 (90%) de 72 en el grupo de nifurtimox de 90 días. El análisis GEE longitudinal primario preespecificado respaldó la no inferioridad de los cuatro grupos experimentales frente a su respectivo estándar de atención en la población mITT: grupo de benznidazol de 30 días (diferencia de riesgo experimental menos estándar de atención -2,0 [IC del 97,5% -5,41 a 1,45]), grupo de benznidazol de 90 días (-2,0 [-5,45 a 1,49]), grupo de nifurtimox de 30 días (3,3 [-3,84 a 10,48]) y grupo de nifurtimox de 90 días (1,5 [-6,76 a 9,70]); las estimaciones por protocolo fueron concordantes. En general, 273 (61%) de los 449 participantes en el análisis de seguridad tuvieron al menos un evento adverso relacionado con el fármaco. Menos participantes en el grupo de benznidazol de 30 días presentaron eventos adversos relacionados con el fármaco (28 [37%] de 75) que en el grupo de benznidazol de 60 días con tratamiento estándar (45 [60%] de 75; diferencia de riesgo -23 puntos porcentuales [IC del 95%: -38 a -7]; p ajustada = 0,022); ninguna otra comparación fue significativa. La mayoría de los eventos adversos relacionados con el fármaco ocurrieron entre los 10 y 14 días, independientemente de la duración del tratamiento.
Interpretación: Benznidazol 150 mg una vez al día durante 30 días demostró una eficacia no inferior y la menor tasa de eventos adversos relacionados con el fármaco entre los regímenes evaluados, lo que respalda su adopción como el régimen de benznidazol preferido para la enfermedad de Chagas crónica. Se requieren ensayos de fase 3 de eficacia a largo plazo en diferentes genotipos de parásitos y contextos para respaldar su incorporación a las guías de tratamiento. El inicio temprano e independiente de la duración de los eventos adversos relacionados con el fármaco sugiere una toxicidad idiosincrásica en lugar de acumulativa, lo que proporciona información para el monitoreo y el diseño del régimen.
Financiación: Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos.