Intervenciones farmacológicas para el TDAH: revisión sistemática y metaanálisis en red de dosis-respuesta.
Antecedentes: Optimizar la dosis de los tratamientos farmacológicos para el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) es fundamental para maximizar sus beneficios; sin embargo, la mayoría de las guías clínicas ofrecen información limitada al respecto. Las relaciones dosis-respuesta no se han evaluado exhaustivamente en todos los medicamentos para el TDAH ni en todos los grupos de edad, a pesar de la creciente preocupación por la prescripción subterapéutica. Nuestro objetivo fue estimar las curvas dosis-respuesta para la eficacia y la tolerabilidad de los medicamentos para el TDAH (estimulantes y no estimulantes) en diferentes grupos de edad.
Métodos: Realizamos una revisión sistemática y un metaanálisis en red de dosis-efecto de ensayos controlados aleatorizados (ECA) doble ciego que evaluaron la monoterapia oral (estimulantes y no estimulantes) en individuos de 5 años o más que cumplían los criterios estandarizados de TDAH. Se excluyeron los estudios que involucraban síndromes genéticos, poblaciones resistentes al tratamiento o diseños de fase de retirada. Recuperamos los estudios elegibles de la base de datos MED-ADHD, actualizada el 17 de febrero de 2025, sin restricciones de idioma. Incluimos datos agregados publicados y no publicados. El resultado primario fue la eficacia (medida mediante escalas clínicas validadas) y el resultado secundario fue la tolerabilidad (interrupción debido a eventos adversos). El sesgo dentro del estudio se evaluó con la herramienta de riesgo de sesgo de Cochrane (versión 2). Resumimos las asociaciones dosis-efecto utilizando un modelo bayesiano jerárquico con splines cúbicos restringidos. Se realizaron análisis separados para niños o adolescentes (menores de 18 años) y adultos (mayores o iguales a 18 años). Se utilizó la distribución de los principales modificadores del efecto para examinar la transitividad de la red. Personas con experiencia vivida participaron en la conceptualización y el diseño del estudio, así como en la interpretación de los resultados. El protocolo se registró previamente en OSF.
Hallazgos: Nuestra búsqueda de 2017 identificó 9948 referencias potenciales para su inclusión y nuestra búsqueda del 17 de febrero de 2025 identificó 5148 referencias. De estas 15 096 referencias, 8467 fueron excluidas después de la revisión de títulos y resúmenes, y otras 5862 referencias fueron excluidas después de la lectura del texto completo. De los 767 informes restantes, 164 se incluyeron en la revisión sistemática y 113 ECA (45 en adultos y 68 en niños y adolescentes) se incluyeron en el metaanálisis de red de dosis-efecto. Los 68 ECA en niños y adolescentes incluyeron 14 138 participantes (9981 [70,6%] varones y 4157 [29,4%] mujeres) y los 45 ECA en adultos incluyeron 11 016 participantes (5958 [54,0%] varones y 5056 [46,0%] mujeres). Los datos sobre etnia o raza se informaron de forma inconsistente en los ECA. Encontramos patrones distintos de dosis-respuesta según la clase de medicamento y el grupo de edad. En niños y adolescentes, el metilfenidato, las anfetaminas y la guanfacina mostraron una eficacia media creciente hasta 45 mg/día, 25 mg/día y 4 mg/día, respectivamente, sin evidencia de beneficio adicional a dosis más altas, aunque las estimaciones a dosis más altas se caracterizaron por amplios intervalos de credibilidad. En adultos, las anfetaminas mostraron una meseta por encima de aproximadamente 50 mg/día, mientras que la eficacia del metilfenidato aumentó sin evidencia de una meseta, posiblemente debido a la escasez de datos. Se observaron aumentos dependientes de la dosis en la probabilidad de interrupción debido a eventos adversos para las anfetaminas (por encima de 25 mg/día para niños y 50 mg/día para adultos) y el metilfenidato (por encima de 50 mg/día para adultos, sin un riesgo claro dependiente de la dosis para niños). No encontramos evidencia de patrones de dosis-respuesta para la atomoxetina (en estudios de dosis fijas) ni para el modafinilo. Múltiples análisis de sensibilidad confirmaron la solidez de estos hallazgos. No encontramos evidencia de intransitividad.
Interpretación: Nuestros hallazgos cuestionan tanto la inercia terapéutica —aceptar una respuesta subóptima sin ajustar la dosis— como el aumento indiscriminado de la dosis más allá de los límites autorizados, cuando los posibles riesgos superan los beneficios esperados. Nuestros resultados pueden servir de base para las guías clínicas y deberían respaldar la toma de decisiones compartida sobre la dosificación de la medicación para el TDAH.
Financiamiento: Instituto Nacional de Investigación en Salud y Atención Médica (NIHR303122).
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