Retatrutida en adultos con obesidad y diabetes tipo 2. Ensayo TRIUMPH-2.
Antecedentes: Retatrutida es un agonista de los receptores de GIP, GLP-1 y glucagón, y actualmente se encuentra en investigación para el tratamiento de la obesidad, la diabetes tipo 2 y otras comorbilidades, como la osteoartritis de rodilla y la apnea obstructiva del sueño. Nuestro objetivo fue evaluar la eficacia y la seguridad de retatrutida en adultos con obesidad y diabetes tipo 2.
Métodos: TRIUMPH-2 fue un ensayo de fase 3, doble ciego, de grupos paralelos, aleatorizado y controlado con placebo, realizado en 92 centros médicos y de investigación y hospitales de ocho países. Se reclutaron adultos (de ≥18 años) con un IMC de 27 kg/m² o superior y diabetes tipo 2 (hemoglobina glicosilada [HbA1c ] 6,5–10,5%) en tratamiento estable para la diabetes tipo 2 durante al menos 90 días antes de la selección (dieta o ejercicio solo, o hasta tres medicamentos orales para reducir la glucosa), y antecedentes de al menos un intento dietético autoinformado fallido para reducir el peso corporal. Los participantes fueron asignados aleatoriamente (1:1:1:1), mediante un sistema interactivo de respuesta web, para recibir inyecciones subcutáneas semanales (autoadministradas) de placebo o retatrutida 4 mg, 9 mg o 12 mg. El criterio de valoración principal fue el cambio porcentual desde el inicio hasta la semana 80 en el peso corporal para las dosis de 9 mg y 12 mg de retatrutida en comparación con placebo, siendo la dosis de 4 mg frente a placebo un criterio de valoración secundario clave. Los análisis de eficacia incluyeron a todos los participantes asignados aleatoriamente, y los datos faltantes se imputaron mediante una estrategia de imputación múltiple primaria para el estimador del régimen de tratamiento. Los análisis de seguridad incluyeron a todos los participantes asignados aleatoriamente que recibieron al menos una dosis del fármaco en estudio. Este ensayo está registrado en ClinicalTrials.gov , NCT05929079 (completado).
Hallazgos: Entre el 11 de julio de 2023 y el 1 de noviembre de 2024, se examinó a 2047 participantes, y 1152 (edad media 55,1 años [DE 10,8], 554 [48%] mujeres y 598 [52%] hombres, y 672 [58%] de etnia blanca) fueron asignados aleatoriamente a retatrutida 4 mg (n=292), 9 mg (n=284) o 12 mg (n=287), o placebo (n=289). Al inicio, el IMC medio fue de 38,2 kg/m² (DE 7,4), la HbA1c media fue de 7,71% (1,07), la duración media de la obesidad fue de 21 años (RIC 11-31) y la duración media de la diabetes fue de 5,6 años (2,6-10,4). Al inicio del estudio, 1055 (92%) de los 1152 participantes tomaban algún medicamento hipoglucemiante oral, incluyendo biguanidas, inhibidores de SGLT2, sulfonilureas y otros medicamentos hipoglucemiantes orales. De los 1152 participantes, 965 (84%) completaron el tratamiento. Para el régimen de tratamiento estimado, el cambio porcentual medio con respecto al valor inicial en el peso corporal en la semana 80 fue de −11,9% (EE 0,6) con retatrutida 4 mg, −16,8% (0,7) con retatrutida 9 mg, −18,8% (0,7) con retatrutida 12 mg y −5,1% (0,7) con placebo. Las diferencias estimadas del tratamiento en comparación con el placebo para el cambio porcentual en el peso corporal fueron de −6,9% (IC del 95%: −8,7 a −5,1) con retatrutida 4 mg, −11,8% (−13,7 a −9,8) con retatrutida 9 mg y −13,8% (−15,8 a −11,8) con retatrutida 12 mg (p<0,0001 para todos). Los eventos adversos notificados con mayor frecuencia fueron gastrointestinales, que fueron más comunes en los grupos de retatrutida que en el grupo placebo (la diarrea se produjo en 80 [27%] de 292 participantes en el grupo de 4 mg, 95 [34%] de 284 en el grupo de 9 mg y 96 [34%] de 286 en el grupo de 12 mg frente a 38 [13%] de 287 en el grupo placebo, y las náuseas se produjeron en 40 [14%], 59 [21%] y 80 [28%] frente a 23 [8%]). La hipotensión y la disestesia fueron más frecuentes con retatrutida que con placebo (cuatro [1%] en el grupo de 4 mg, 14 [5%] en el grupo de 9 mg y 18 [6%] en el grupo de 12 mg frente a uno [<1%] en el grupo placebo con hipotensión; 13 [4%], 16 [6%] y 21 [7%] frente a dos [1%] en el grupo placebo con disestesia). La interrupción permanente del tratamiento debido a eventos adversos o muerte fue más frecuente en los participantes tratados con retatrutida 9 mg (33 [12%]) y 12 mg (22 [8%]) en comparación con retatrutida 4 mg (11 [4%]) y placebo (14 [5%]). Dos participantes murieron en el grupo de retatrutida 4 mg, tres en el grupo de 9 mg, uno en el grupo de 12 mg y uno en el grupo placebo; el investigador consideró que todas las muertes no estaban relacionadas con la intervención del estudio.
Interpretación: El tratamiento con retatrutida produjo mejoras sustanciales en el peso corporal y se asoció con mejoras en el control glucémico en participantes con obesidad y diabetes tipo 2, con un perfil de seguridad generalmente consistente con el de otras moléculas con agonismo del receptor GLP-1. Estos resultados demuestran que la retatrutida podría ser eficaz para el tratamiento de la obesidad en personas con diabetes tipo 2.
Financiamiento: Eli Lilly y Compañía.